姜世勃教授：新冠病毒疫苗能否研发成功，取决于病毒

A：目前为止还没有明确的报道说病人的血清中的确有ADE抗体，但是从刚才说的三篇文章中的确出现一个很怪的现象，为什么抗体越高的，病情反而越严重?一般来说，你被病毒感染以后产生的中和抗体应该能够有效的抑制病毒的感染。现在结果正好相反，产生抗体过快的或者过多、过高的病人，反而病情更加严重。当然这还需要更多的实验证明这些抗体中是否含有具有ADE效应的抗体。现在这种ADE试验还比较难做，特别是用动物模型。也可以用体外试验来检测，用不表达ACE2的细胞，但表达有FcR的细胞来检测。就是说含有ADE效应的抗体抗体可以使病毒通过FcR进入不易感细胞，比如单核巨噬细胞。现在有关对新冠病毒有ADE效应的抗体还没有太多这方面的报道，但是对SARS冠状病毒有ADE效应的抗体有很多报道。刚才说最好的模型是动物感染模型，除了能表达人ACE2小鼠模型外，我认为最好的动物模型是雪貂，因为其更敏感，用雪貂检测抗体是否有ADE效应可能更好。刚才说ADE效应是其中一种，还有一种不是抗体介导的有害免疫反应，可能因为某些病毒蛋白刺激产生的过多的炎症因子，造成炎症因子风暴，特别是使用完整的病毒颗粒（如灭活或减毒疫苗）做的疫苗，因为完整病毒颗粒中什么蛋白都有，比如SARS病毒的N蛋白很容易刺激产生炎症因子风暴，灭活病毒（疫苗）进入人体后所产生的炎症因子风暴与用活病毒感染可能是同样道理。这个试验都是要在用一个敏感的动物感染模型进行攻毒以后再检测，这些动物实验目前还是不太容易作的。

刚才谈到为什么很多公司还是用S蛋白呢？大家总是相信冠状病毒的S蛋白免疫动物不会产生ADE效应。的确，用SARS灭活疫苗免疫动物很容易看到这种现象，如肺部过量嗜酸性粒细胞浸润，还有Th2偏向的免疫病理反应。但是用MERS冠状病毒的S蛋白免疫动物就没有那么严重。或许新冠病毒会不同于SARS冠状病毒？过去灭活病毒或全长S蛋白作SARS疫苗都没有成功的先例。美国刚开始有人用灭活SARS病毒作疫苗。后来据我所知，灭活SARS病毒疫苗全部下马。后来大家都用S蛋白，其中有一个公司投资了几千万做了全长S蛋白疫苗，可能也是在使用感染动物来检测疫苗的体内有效性时发现一些问题，后来该项目下马了。现在，已有几个用S蛋白做的MERS疫苗已经进入或完成一期临床试验，目前都没有发现明显的安全问题。所以，这些公司这次依旧用S蛋白（也可能有人用RBD做疫苗的）。如果用S蛋白作载体疫苗，对这些公司来说，是最快、最经济的策略，因为他们在这方面已经有作SARS和MERS疫苗的经验，还有现成的质粒，可以直接拿来就用。这是我的理解，也许他们有不同的想法。

Q5：对于一个新发传染病，刚刚发生的时候肯定没有特效药，老药新用是一般的常用策略。请问对新冠病毒，老药新用的整体情况怎么样。我们看到一些原来寄希望的药物，从一些临床结果看不像预期那样，您感觉对新冠病毒而言这个策略前途如何？您能不能预测哪个老药可能是最有希望的？

A：“老药新用”的优点就是快，因为任何一个新病毒疫情出现，大家都会采用同样的策略，就是在实验室快速筛选FDA药物库，筛选到以后马上可以进入临床试验或者进入临床对于一些危重病人进行“同情治疗。理论上讲这些“老药”是安全的，因为它们已经临床使用很多年，而且当时申报的时候已经完成了一、二、三期临床试验，对人应该是安全的才会获得药监部门的批准，所以只要在实验室证明该“老药”对新冠病毒感染有抑制作用就可以马上申报临床实验。刚才说到武汉病毒所肖庚富老师的团队在20天内就找到了两个“老药”（瑞德西韦和绿喹），可以马上进入临床试验。对于任何一个新发病毒，这都是很好的策略。但是它的缺点就是，这些药物原来的作用靶点并不是在这种病毒上，而是作用于其他病毒的，比如当时最火的克力芝这个是抗艾滋病药物，当时作用细胞内蛋白酶的，实验室的研究当时也有一些效果，最后临床试验证明是失败的。瑞德西韦这个药作用机制比较明确，它最初临床试验是用来治疗埃博拉的，美国北卡大学Ralph Baric的团队几年前做SARS和MERS冠状病毒抑制试验发现有效，是作用在冠状病毒的RdRp上，目前做了很多临床试验。但很遗憾，中国的重疾临床试验已经撤下来，因为招募不到足够的病人，现在世界上很多国家开始做它的临床试验，希望能有好的治疗结果。在目前所有“老药”来看，它是最有希望的。其他的法匹拉韦、利巴韦林、氯喹、阿比多尔现在也在临床实验。现在已经证明失败的是克力芝和阿比多尔，法匹拉韦的临床效果还没有获得确认。利巴韦林被称之为“万能抗病毒药物”，但我认为它是“万不能抗病毒药”。任何一个新病毒感染病出来以后，都有人用利巴韦林治疗，但目前为止，还没有发现它对任何一个RNA病毒能够非常有效的抑制，所以，目前也不是很看好。氯喹是目前争议最大的，有几个报告是效果非常好，所以美国总统特别推荐它，甚至要求美国FDA尽快批准。但是也有几篇报道，效果并不好、不理想。有些专家认为这些报道的临床效果大都是从没有经过严格设计的临床试验中获得的。最近我们看到有些报道说它的毒性还很大。毒性不光是因为它本身的毒性，很可能是在临床应用中联合使用多种其他药物的时候出现的协同毒性作用。这些“老药”在其原始的临床实验的时候是单独使用的，但是治疗新冠病毒肺炎的时候，因为不知道哪个药有效，所以多个药一起上。有的是氯喹、瑞德西韦、克力芝一起上，这样就有可能协同毒性，将某药的毒性放大了。所以氯喹是否被证明真正有效，还需要等待一定的时间。

（编辑：187手机网）

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