姜世勃教授：新冠病毒疫苗能否研发成功，取决于病毒

刚才谈到新冠疫苗有很多类型，比如灭活疫苗、载体疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗，根据疫苗抗原主要分为三类：一是病毒颗粒，包括灭活和减毒疫苗；二是S蛋白疫苗，包括全长S蛋白；三是受体结合域（RBD）疫苗。全长S蛋白在酶解之后分为两个亚单位，S1亚单位含有NTD、RBD两个重要功能区域。

（#图， 新冠疫苗抗原的分类）

这是S蛋白的空间结构。S2亚单位有三个功能区，包括融合肽（FP）、HR1和HR2，它们介导病毒和细胞的结合。RBD中间还有一个受体结合基序，称之为RBM，RBM的氨基酸序列在各个冠状病毒的S蛋白中变化比较大。

（#图， RBD的中和免疫原性）

在15年前，我们团队发表了一系列的文章证明RBD含有S蛋白中主要的中和抗原决定簇，比S蛋白和S1蛋白能诱导出更高效的综合抗体，但更低水平的非中和抗体。从感染病人血清中分离出来的中和抗体绝大部分是靶向RBD的。绝大部分的高效价的单克隆中和抗体都是靶向RBD。基于RBD疫苗不会在免疫动物体内产生Th2偏向的有害免疫反应及肺嗜酸性细胞浸润。从这方面来看，RBD应该是一个最安全、最有效的疫苗抗原。

灭活或减毒疫苗主要含有S蛋白和N蛋白抗原，目前的载体疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗大都是使用全长S蛋白抗原，也有用S1亚单位或RBD抗原。通过比较中和免疫原性，我们发现用RBD免疫兔子和小鼠后，其血清中和抗体效价很容易达到几千到上万，但使用S蛋白和S1蛋白免疫所产生的中和抗体效价要差得多。因此从中和免疫原性来看最好的是RBD，其次是S1，S蛋白和病毒颗粒。但是从诱导有害的非中和免疫原性来看，最高的是病毒颗粒，其次是S蛋白，S1和RBD。特别是诱导ADE/ERD效应来看，RBD的概率是最低的。综合看来，RBD是研发疫苗最佳的抗原选择。

我们准备采取以下的步骤研发高效、广谱的抗冠状病毒的疫苗。第一步，对RBD进行优化，增强它的中和免疫原性和广谱性。我们将使用“中和免疫原性指数（NII）”和“广谱中和免疫原性指数（BNII）”来评估RBD的中和免疫原性。采用“摘帽”和“带帽”的策略优化。因为RBD中有些和受体结合的关键部位可能被糖基化帽子掩盖了，我们就把它的糖基化帽子去掉。而有些部位诱导的非中和抗体过强，我们就用糖基化帽子遮盖住。通过测试我们发现，这样做中和抗体效价明显上升。这个方法我们还在优化，不单提高RBD的中和免疫原性，也提高它的广谱性。RBD中有些保守区域也可以诱导一些广谱中和抗体，但是由于被非中和抗体显性表位的免疫优势所压制，它的中和抗体免疫原性无法显现出来。如果将这些非中和抗体显性表位带帽遮住后，那些比较保守的中和抗体位点就占据了优势，就可能产生更多的广谱中和抗体。第二步是将优化后的RBD与含有T细胞抗原表位的蛋白片段连接形成疫苗抗原。虽然RBD也含有一些T细胞抗原表位，但更多的是在N蛋白或S蛋白的S2区，我们通过不同的方法把这些T细胞抗原表位找出来以后和将它们与RBD连接，形成一个既可以产生高效价中和抗体，也可以有T细胞免疫反应的抗原。最后我们将使用适当的免疫佐剂提高其免疫原性。

目前免疫佐剂在新冠疫苗中获得非常高的重视，因为它可以增强疫苗抗原的免疫原性，降低其使用量，从而使更多人得到疫苗接种。比如以前小鼠接种需要10微克，用佐剂以后可以降到1微克，可以大大减少抗原的使用。现在十几家公司宣布将他们拥有的佐剂贡献出来，供其它单位研发抗新冠病毒的疫苗。

（#图，仿生纳米颗粒）

今年我们和哈佛大学医学院Wu教授的团队合作在Science上发表文章，证明基于cGAMP基于（ STING的激动剂）设计的一种肺部仿生纳米颗粒（PS-GAMP），可以模拟流感病毒肺部感染进入肺脏，这样可以有效地激活肺泡巨噬细胞和上皮细胞，促进疫苗产生高效的体液和细胞免疫反应，特别是可以抵抗多种乙型病毒感染的攻击。比如我们用了H1N1的季节性流感的疫苗he仿生纳米佐剂后，免疫动物所产生的抗体既可以抗H1N1流感病毒，也可以抗H3N2、H5N1、H7N9流感病毒，使用使用这样的佐剂以后可以把非广谱疫苗变成广谱的流感疫苗。所以我们将使用同样的技术研制广谱抗冠状病毒的疫苗。

为何要研发安全、高效、广谱的抗新冠病毒药物以及如何研发？

冠状病毒和受体结合以后，通过表面膜融合或内吞膜融合进入细胞内，在冠状病毒酶的作用之下产生新的病毒颗粒，并释放出来。所以这里有两个酶可能成为重要的广谱抗冠状病毒药物的作用靶点。它们分别是Mpro（M蛋白酶）、RdRp（RNA依赖RNA聚合酶）。例如瑞德西韦和NHC都能作用在RdRp酶。最近饶子和院士团队先后在Science、Nature发表了这两个蛋白质的空间结构，为设计广谱抗冠状病毒药物提供了药物靶点的结构学基础。我们研究的多肽主要作用在病毒的融合和进入阶段，从而使得病毒没办法进入细胞。

（编辑：187手机网）

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